主条目：明末民变
明神宗万历二十九年（1601年）6月初，苏州市民葛贤领导苏州机工包围税署，打死税吏，吓得税监逃跑。明廷被迫撤回税监。
明神宗万历年间，蓟州人王森传播白莲教，自称闻香教主，其教徒遍布北南直隶、山东、山西、河南、陕西、四川等省。万历四十二年（1614年），王森在京师传教时被捕，死于狱中。之后，其弟子巨野人徐鸿儒继续组织白莲教。
明熹宗天启二年（1622年），白莲教徐鸿儒联合景州（今河北景县）于弘志、曹州（今山东曹县）张世佩等，图谋起事，约定中秋起兵。但因计划泄露，遂于五月先期发动。徐鸿儒自称中兴福烈帝，改年号为大乘兴胜元年。叛乱军很快攻克了郓城、邹县、滕县、峄县，“众至数万”，屡败官军。其时，于弘志在河北武邑、枣强、衡水等地起兵响应。又有刘永明聚众二万人，不久与徐鸿儒队伍汇合，叛乱声势大振。他们计划“南通徐淮、陈、颍、蕲、黄，中截粮运，北达神京，为帝为王”。同年十一月，徐鸿儒被部下出卖，在邹县被捕押至京城被杀害，叛乱失败。
自明熹宗天启七年（1627年）陕西王二叛乱开始，有一次最大的叛乱，直至清顺治十五年（1658年）失败，前后历时31年。战争推翻了明王朝政权，期间使处于辽东的清军有机可乘，趁机入关打败叛乱军，征服了中国。
明思宗崇祯四年（1631年）八月，皇太极率清兵攻大凌河城（今辽宁锦县），祖大寿围于城内。孙元化急令孔有德以八百骑赶赴前线增援，然登州辽东兵与山东兵素不和，孔有德抵达吴桥时，因遇大雨春雪，部队给养不足，士兵抢劫哗变。孔有德在登州发动吴桥兵变，自号都元帅，孙元化忠于朝廷不愿称王，孔有德放他逃离登州。明廷派兵镇压后，投降后金。